La patogenicità della legionella è multifattoriale: include la capacità di sopravvivere nei macrofagi alveolari, di replicarsi all'interno dei fagosomi modificati e di produrre fattori di virulenza come la proteina Mip e il sistema di secrezione Dot/Icm di tipo IVB. L. pneumophila sierogruppo 1 mostra patogenicità superiore: in Italia rappresenta circa l'85% degli isolati clinici a fronte di una prevalenza ambientale del 30-40%. La presenza di amebe ambientali (Acanthamoeba, Hartmannella) agisce come amplificatore di virulenza, selezionando ceppi più adatti alla replicazione intracellulare.
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